Un cerveau en perpétuelle réorganisation, Cyrille Vaillend Neurobiologie de la Mémoire, de l’Apprentissage et de la Communication, Faculté des Sciences, Orsay


Jeudi 14 mai 2009 : dernier jeudi de la recherche de la saison… Une pluie diluvienne s’abat sur le vert campus d’Orsay lui donnant presque des airs de jungle tropicale et trouver le bâtiment 444 relève de l’expédition ! Les visiteurs venus écouter Cyrille Vaillend, chercheur au laboratoire Neurobiologie de l’Apprentissage, de la Mémoire et de la Communication, ne l’oublieront pas de si tôt et ils savent désormais pourquoi…

Les récentes découvertes en neurosciences ont révolutionné l’image que l’on peut se faire de notre cerveau et des centaines d’équipes scientifiques dans le monde travaillent pour en comprendre le fonctionnement. L’approche choisie par Cyrille Vaillend est d’étudier les retards mentaux provoqués par des maladies génétiques afin de relier certains comportements anormaux à certaines modifications cérébrales.

Les souris sont-elles de bons modèles pour étudier les maladies mentales ?

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Reconnaissance d’un objet
© CNRS UMR 8620

Quand on parle de retard mental, on pense à « maladie de l’intelligence », or l’intelligence n’est-elle pas le propre de l’Homme ? Comment une souris de laboratoire pourrait-elle être atteinte d’une même pathologie ?
En réalité, ce type de débat nous éloigne des questions essentielles qui permettent l’avancée des connaissances. Tout d’abord, les travaux de recherche du XXème siècle ont démontré que les animaux de différentes espèces ont des aptitudes variées et sont capables d’apprendre, de communiquer, de faire des choix … Mais surtout, pour qu’un animal comme la souris soit un bon modèle pour l’étude d’une pathologie génétique humaine, il faut tout d’abord que les causes de la maladie soient les mêmes (l’anomalie d’un même gène par exemple), que des anomalies ou malformations cérébrales similaires soient observées, et idéalement que des symptômes comparables soient mis en évidence.
Il existe plus d’une centaine de formes de retard mental, se caractérisant par un certain nombre de symptômes communs, notamment des difficultés d’apprentissage, des troubles du comportement, de la mémoire et de la communication. A travers quelques exemples choisis, Cyrille Vaillend nous montre que la plupart de ces fonctions mentales peuvent être étudiées chez la souris. Premier exemple : dans le syndrome de Rett, les stéréotypies gestuelles, qui consistent à répéter de façon spontanée et incontrôlée des mouvements et torsions des mains, se traduisent par des mouvements similaires des pattes antérieures chez des souris modèles de cette maladie. Beaucoup de tests de mémoire chez la souris sont basés sur la curiosité légendaire de cet animal. Par exemple, une souris ira spontanément explorer – renifler, toucher - un nouvel objet si on lui en présente deux, dont un qu’elle connaît déjà, ce qui permet d’étudier la mémoire dite « de reconnaissance ». Certaines souris, modèles de maladies cérébrales humaines qui perturbent ce type de mémoire, n’ont plus ce comportement. Une souris fait aussi preuve d’une mémoire des lieux : ainsi, si on la place régulièrement dans une cuve d’eau avec une plateforme qui lui permet de se mettre au sec, elle va retrouver le chemin qui la conduit à la plateforme de plus en plus vite. Certaines souris malades, elles, finiront par apprendre ce chemin mais il leur faudra beaucoup plus de temps ; elles présentent donc un retard d’apprentissage. La souris est également un animal sociable, qui recherche la compagnie des autres souris. On peut donc étudier chez cet animal les troubles du comportement social : on a pu montrer que des mutations dans certains gènes responsables de l’autisme chez l’Homme peuvent aussi avoir pour conséquence des troubles du comportement social chez la souris. Les souris semblent aussi posséder un langage relativement élaboré, structuré en un ensemble d’ultrasons qui se déclinent en syllabes et en phrases, et on peut donc espérer comprendre les causes de certains troubles de la communication en étudiant cet animal.
Ces exemples montrent la pertinence des études des retards mentaux chez la souris. Il s’agit de reconnaître les symptômes communs pour étudier des processus de base (apprendre, se souvenir, reconnaître, oublier, interagir, communiquer…) et de définir leur support biologique.
Comme le souligne Cyrille Vaillend, ce travail s’inscrit dans une collaboration interdisciplinaire entre les équipes qui fabriquent les souris malades par modification génétique, celles qui étudient leur comportement et celles qui cherchent les anomalies dans la structure du cerveau et dans l’activité électrique ou biochimique des neurones.

Zoom sur le cerveau

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Schéma d’un neurone
© Wikimedia commons, Nicolas Rougier

On a désormais compris que ce n’est pas la taille du cerveau qui compte – on ne mesure plus l’intelligence d’un homme avec un « craniomètre », nous dit en souriant Cyrille Vaillend ! – mais son degré de complexité : un cerveau humain est composé d’environ 100 milliards de neurones et chacun peut établir une dizaine de milliers de connexions. C’est grâce à ce nombre élevé de connexions que nous sommes capables d’apprendre. Les neurones sont comme des câbles électriques qui relient différents points du cerveau. Plus précisément un neurone se compose d’un corps cellulaire abritant le noyau, prolongé par un axone le long duquel va circuler l’influx nerveux. Le neurone reçoit des informations venues d’autres neurones grâce aux milliers de prolongements et points de contacts, ou épines dentritiques, développés à partir du corps cellulaire. La transmission de l’information entre deux neurones se fait au niveau des synapses, essentiellement par voie « électro-chimique » : le premier neurone libère une molécule, un neurotransmetteur, capté par le second qui traduit cette activation par un signal électrique. Les synapses sont donc des éléments clés de la transmission des informations.

Souvenir, souvenir

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Différentes aires du cerveau humain
(rouge : Aire motrice primaire, rose : aire motrice supplémentaire préfrontale, bleu foncé : aire sensorielle primaire, bleu clair : aire d’association sensorielle, vert : aire auditive primaire, jaune : aire visuelle primaire)
© Gray’s anatomy (1918)

Le cerveau est divisé en aires spécialisées dans différentes tâches : parler, voir, entendre, choisir, être ému, etc. Un souvenir est composé de multiples éléments (lieu, date, événement, émotion, bruits etc…), chaque élément étant stocké dans un endroit différent du cerveau et relié aux autres par des connexions neuronales. Le souvenir serait donc tel un puzzle éclaté dont les pièces ont été éparpillées aux quatre coins du cerveau. Cyrille Vaillend nous donne l’exemple fictif d’un souvenir de vacances passées avec des amis dans un endroit paradisiaque – au hasard Tahiti ! Hélas, le bonheur tourne court car le héros de notre histoire est piqué par une méduse : la douleur est intense. Ensuite il se met à pleuvoir. Longtemps après, le protagoniste pourra accéder à ce souvenir par différentes portes d’entrée : ainsi rencontrer ses amis dans toute autre circonstance réveillera chez lui le souvenir de la douleur de la piqûre ! Il se souviendra aussi longtemps qu’il a plu juste après la piqûre, détail qu’il aurait vite oublié en d’autres circonstances, car les émotions, en induisant la production d’hormones, aident les neurones à établir de nombreuses connexions, donc le souvenir à s’imprimer durablement.

Pour qu’un souvenir perdure, il faut réactiver ces connexions entre les différentes composantes d’un souvenir ; il est possible aussi qu’une partie seulement s’efface, sans doute l’averse plus que la piqûre dans notre exemple ! Le nombre de ramifications et de synapses d’un neurone n’est pas figé, bien au contraire : chaque neurone participant à un apprentissage voit son nombre de ramifications se modifier ; le cerveau est « plastique ». On pense que certaines connexions sont renforcées, d’autres diminuées, ce qui pourrait expliquer que certains éléments d’un souvenir vont être mémorisés de manière durable, tandis que d’autres vont être oubliés, ou difficiles à rappeler. Chez l’enfant de moins de 3 ans, cette explosion des connexions est spectaculaire ! Mais c’est en fait tout au long de la vie, et notamment au cours des processus d’apprentissage chez l’adulte, que des liens nouveaux se créent, disparaissent ou se transforment entre les neurones du cerveau. Les modifications des contacts entre neurones ne sont pas les seuls éléments "plastiques" du cerveau. On a longtemps cru que le nombre de neurones d’un individu ne pouvait que décroître, les neurones morts n’étant pas remplacés. Ceci n’est pas vrai : chez l’adulte, il naît environ 10.000 neurones par jour dans une zone du cerveau appelée l’hippocampe, et cette neurogenèse semble pouvoir être favorisée par l’activité physique et cérébrale. Pour paraphraser un slogan bien connu : « le cerveau ne s’use que si l’on ne s’en sert pas » ! Pour maintenir son cerveau en forme, il faut le stimuler et favoriser ainsi le remodelage perpétuel des connexions synaptiques et la naissance de nouveaux neurones…

Des éléments clés : les synapses

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Synapse de l’hippocampe de souris. Ves : vésicules contenant le neurontransmetteur. rec : Zone de réception du neurotransmetteur
© CNRS UMR 8620 / CCME, Orsay

Si ces processus d’apprentissage et de mémoire sont liés à la capacité du cerveau à être plastique - à modifier constamment le nombre et l’efficacité des connexions entre neurones –le support biologique du retard mental repose-t-il sur une incapacité à assurer cette plasticité ? Pour répondre à cette question, il est important de préciser le lien entre l’activité électrique des neurones, les modifications de la forme et du nombre des synapses en fonction de cette activité, et les capacités d’apprentissage et de mémoire. Cyrille Vaillend et ses collègues travaillent sur des maladies génétiques responsables d’un mauvais fonctionnement des synapses, qui empêche le cerveau de fonctionner correctement. Ils utilisent, comme on l’a dit, des souris génétiquement modifiées présentant tel ou tel comportement anormal, et tentent de déterminer la nature des mécanismes défectueux à l’origine de ces perturbations. Les anomalies cérébrales peuvent être étudiées à différentes échelles d’observation. A l’échelle globale, par IRM on peut déterminer quelle zone du cerveau est malformée chez une souris malade ou encore grâce à l’IRM fonctionnelle, qui commence à pouvoir s’appliquer sur de petits animaux comme la souris, on peut évaluer quelle zone est moins bien activée lors d’une tâche donnée ou suite à une activité électrique localisée. Au niveau de la cellule, il est possible d’enregistrer l’activité électrique des neurones et des synapses, et d’évaluer les capacités du cerveau à augmenter ou diminuer de manière plastique cette activité. Enfin, à l’échelle microscopique, on peut étudier comment des variations de l’activité électrique des neurones ou une situation d’apprentissage peuvent conduire à la multiplication ou à des changements de forme des synapses. L’étude des souris présentant des anomalies comportementales liées à des gènes du retard mental nous a beaucoup appris sur ces phénomènes et il est clair aujourd’hui que dans de nombreux modèles de ces pathologies, ce nombre de contacts synaptique est souvent diminué, ou les contacts présentent des malformations ou des dysfonctions. Dans de nombreux cas, le retard mental pourrait donc s’apparenter à une « maladie de la synapse ».

La plateforme de microscopie électronique

Lors de cette soirée, le public a également pu faire la connaissance de Danielle Jaillard, technicienne experte du centre commun de microscopie électronique d’Orsay. Depuis des années, elle a acquis un irremplaçable savoir-faire dans la préparation de coupes extrêmement minces (quelques dizaines de nm) pour l’observation au microscope électronique. Des coupes de cerveau de souris… mais aussi d’éclats de peintures de Rembrandt ou de vernis de Stradivarius ! Dans le cas de l’observation des cellules, il s’agit de remplacer l’eau des tissus par une résine qui va ensuite polymériser (donc durcir). On ne remplace pas en une fois toute l’eau par la résine ; ce processus est progressif et peut prendre une semaine. Le bloc durci ainsi obtenu peut ensuite être coupé en tranches extrêmement minces.
Ceci est indispensable pour l’observation au microscope électronique à transmission, dont le principe est semblable à un microscope classique, à ceci près que ce n’est pas la lumière qui traverse l’échantillon mais un faisceau d’électrons rapides. Ce soir-là, le public a pu observer des neurones et leurs synapses agrandis de 10 000 fois à près de 100 000 fois. Avec Ruben Miranda aux commandes du microscope électronique, jeune chercheur espagnol séjournant au laboratoire et travaillant avec Cyrille Vaillend sur le retard mental chez la souris, nous avons pu effectuer une véritable plongée au cœur de cette jungle de contacts synaptiques qui constitue le tissu cérébral.

L’organisation des neurones et des contacts synaptiques dans le cerveau est extrêmement complexe, nous nous en sommes bien rendu compte, et comprendre comment son remodelage perpétuel contribue à l’apprentissage et à d’autres fonctions mentales essentielles est un challenge qui nécessitera encore de longues années de recherche. Etudier les dysfonctions associées aux retards mentaux chez la souris semble à même de pouvoir nous aider à comprendre comment le cerveau doit normalement fonctionner, et ouvrira peut-être quelques pistes de thérapies pour ces pathologies très handicapantes.