L’horloge biologique, André Klarsfeld Jeudi 15 mars, Institut Alfred Fessard Gif sur Yvette

18 h, c’est la fin d’une journée pour certains, le début d’activité pour d’autres. En ce jeudi 15 mars, les participants au cinquième jeudi de la recherche 2006-2007 ont été accueillis au CNRS à Gif sur Yvette par André Klarsfeld à l’Institut de Neurobiologie Alfred Fessard autour de ce qui rythme notre activité : les horloges circadiennes !

Une mécanique bien réglée

Seuls les êtres humains disposent d’un réveil. Et pourtant, le coq chante le lever du jour, les oiseaux gazouillent, nombre d’animaux sortent de leur léthargie nocturne lorsque les étoiles cèdent leur place au soleil, tandis que d’autres, au contraire, n’abandonnent la sécurité de leur terrier qu’à la nuit tombée. Qu’est-ce qui déclenche toute cette activité ? Chaque être vivant possède une « horloge interne » qui contrôle la succession des périodes d’activité et des périodes de sommeil. Elle régule ainsi le rythme biologique sur une période d’environ 24 heures, ce qui lui vaut la dénomination d’horloge « circadienne » (du latin « environ un jour »). La durée de cette période permet d’être en phase avec l’alternance du jour et de la nuit, due à la rotation de la Terre sur elle-même. Le rôle de l’horloge est de préparer l’organisme au réveil, même avant la fin de la période d’obscurité (ou de lumière pour les organismes nocturnes), de suivre l’évolution des saisons, grâce aux variations de durée du jour, et de mettre en place les différentes fonctions physiologiques aux différents moments de la journée. Cette horloge tourne même en l’absence d’alternance du jour et de la nuit, permettant aux êtres vivants (animaux ou végétaux) de préserver leur rythme d’activité dans des conditions artificielles, parce qu’ils savent toujours où ils en sont dans le temps. Les grands voyageurs, ceux qui franchissent les fuseaux horaires lors de voyages long-courrier par exemple, connaissent bien les effets de leur horloge circadienne : elle les fait tomber de sommeil en arrivant à New York au milieu de l’après-midi, alors que les habitants sur place sont en pleine activité. Il faut plusieurs jours pour recaler son horloge sur le rythme local : on compte en général un jour par heure de décalage soit environ 6 jours pour un Parisien à New York.

Un réveil dans la tête

Neurones d’horloge dans le cerveau d’une drosophile. © Laboratoire NGI (CNRS)

André Klarsfeld explique aux visiteurs, à l’aide de posters soigneusement préparés à leur intention, que le cerveau humain contient cette horloge interne. Elle se situe dans une partie spécialisée à l’arrière de la tête - l’hypothalamus -, au niveau de ce que les anatomistes appellent le noyau suprachiasmatique, à la croisée des voies visuelles (l’œil gauche projette l’influx visuel à droite tandis que l’œil droit projette l’influx visuel à gauche). Ce n’est pas un hasard si l’horloge se situe sur le trajet des voies visuelles qui informent sur l’alternance jour / nuit, puisqu’il faut voir la lumière pour pouvoir se recaler sur les conditions environnementales locales.

Curieux de mieux comprendre le fonctionnement de cette horloge qui siège en nous, les jeunes scientifiques en herbe de l’assistance ne manquent pas de questionner le chercheur sur l’existence d’un tel rythme d’activité chez les organismes qui ne sont pas soumis aux alternances jour / nuit, comme ceux vivant aux fins fonds des grottes ou ceux plus ou moins profondément cachés dans le sol qui souvent n’ont plus d’organe visuel. André Klarsfeld nous explique qu’en fait le mode de vie de ces animaux est relativement récent au regard de leur évolution et qu’ils ont gardé une trace de cette horloge biologique ancestrale. Elle leur permet de fonctionner selon un rythme journalier qui ne sera plus calé sur l’alternance jour / nuit. Cependant, chez des espèces presque aveugles comme la taupe par exemple, un très petit nombre de cellules rétiniennes suffisent en réalité à percevoir une variation de l’intensité lumineuse locale, et donc à rythmer l’activité selon un schéma pas très différent du nôtre.

Les drosophiles sous haute surveillance

A l’Institut de Neurobiologie, les chercheurs utilisent la drosophile comme modèle expérimental pour comprendre le fonctionnement intime de cette horloge biologique.

En effet, comme nous, elles ont un cerveau mais il ne comprend qu’environ 100 000 neurones (un million de fois moins que chez l’être humain). Cela suffit à ce petit insecte de quelques millimètres, non seulement pour élaborer l’ensemble des grandes fonctions physiologiques communes à tout organisme vivant, mais également pour apprendre, se souvenir ou dormir d’une façon plutôt proche de la nôtre. Cette star des laboratoires est également adaptée à l’étude des rythmes circadiens : sa taille permet d’en élever un très grand nombre au laboratoire, elle se reproduit très vite (une génération tous les 10-12 jours environ) et possède également une horloge biologique contrôlée par le cerveau.

Profils d’activité journaliers (actogrammes) de drosophiles, sur 9 jours consécutifs. © Laboratoire NGI (CNRS)

On peut donc observer ses rythmes d’activité assez facilement dans des actimètres, machines spécialement conçues pour elles et qui permettent de suivre simultanément 32 mouches. Chacune d’elles est isolée dans un petit tube de 3,5 millimètres de diamètre au milieu duquel se trouve un détecteur photoélectrique infrarouge, comme ceux des ascenseurs par exemple. À chaque fois que la mouche passe devant le détecteur, un signal est transmis à un ordinateur qui relève les compteurs. Au laboratoire de Neurobiologie Génétique et Intégrative, les chercheurs peuvent ainsi suivre simultanément plusieurs dizaines de ces actimètres, et surveiller en un coup d’œil l’activité de 1000 à 2000 drosophiles. Un petit tour dans le laboratoire permet au public de voir en direct l’impressionnante batterie d’installations. Les chercheurs de l’équipe s’intéressent à la présence d’un gène, le gène per (pour période) qui contrôle l’horloge circadienne. Ils observent des coupes de cerveau de drosophiles. Grâce à un marquage fluorescent, il est ainsi possible de localiser les neurones qui expriment ce gène, et de voir comment ils sont affectés chez les mutants dont le rythme d’activité est perturbé. On connaît aujourd’hui une dizaine de gènes que l’on retrouve à la fois chez l’homme et chez la drosophile, ce qui montre que l’horloge biologique est une fonction qui existait déjà chez un lointain ancêtre commun aux actuels êtres vivants. Ces recherches sur la drosophile permettent de mieux comprendre les mécanismes physiologiques et génétiques qui contrôlent l’activité des organismes et d’étudier les facteurs à l’origine de perturbations pathologiques ou environnementales (troubles du sommeil, décalage horaire, cancers…).